mRNA简史：25年，从边缘革命到舞台中心

疫情之下，mRNA疫苗成为全球*的医药品类。整个2021年，辉瑞的BNT162b2疫苗和Moderna的mRNA-1273疫苗划分创下404亿美元和176.75亿美元的营收，成为全球销售额*和第三的药物。

在mRNA疫苗的耀眼绚烂背后，却鲜有人知晓这项手艺的发端与历程。

早在1961年，人类就已经发现了mRNA，但受限于mRNA自己的懦弱性，因此其在很长一段时间中都被业界视为是一种“边缘手艺”。不仅结构mRNA手艺的企业寥寥，甚至大学中博士研究员都难以拿到项目经费。

若是没有新冠疫情的催化，那么mRNA无疑仍将是医学界的“边缘地带”。

mRNA手艺事实是若何一步步从“边缘”走向“主流”的？这一切还要从25年的一位年轻女科学家提及。

01

“破壁者”往事

1985年1月17日，刚过完自己30岁生日的匈牙利生物研究员卡塔琳·卡里科接到噩耗：她因迟迟没有研究功效而被匈牙利科学院生物研究中央开除了。痴情于mRNA的她原本想在欧洲找到一份继续研究的事情，但遭遇的却是一次又一次的挫败。

最终，卡塔琳在遥远的美国费城天普大学找到了一份事情。她卖掉了匈牙利的汽车，带着1000美元的所有身家飞往美国。就当她以为一切都最先向好生长的时刻，却又一次被残酷的现实打脸，来到美国的前四年时间中，卡塔琳被迫换了三份事情，那时mRNA手艺鲜有需求，更没有人愿意为它付费。

转折点泛起在1989年，卡塔琳成为宾夕法尼亚大学的助理教授，她才真正找到了一份能够稳固研究mRNA项目的事情。但在往后多年，她仍然由于缺乏资金而没有获得任何希望，直至1997年加入同样坚信mRNA手艺的免疫学家德鲁·韦斯曼的团队。

那时之以是没有人愿意投资mRNA项目，是由于单链mRNA具有*的免疫原性，很容易激活人体免疫系统，造成严重的炎症。这就意味着，若是无法解决mRNA的免疫原性，那么它不仅无法成药，甚至照样一剂“毒药”。

mRNA犹如一匹烈马，拥有*治疗潜力的同时，其也由于“性格”太烈而让投资者望而生畏。

就在险些所有人都以为mRNA是“死路一条”的情形下，卡塔琳依然坚持自己的判断，并将这份执着贯彻到mRNA结构的研究中。为了找到规避人体“免疫系统”的方式，卡塔琳测试了种种泉源差其余RNA，终于在研究转运RNA（tRNA）的时刻，发现tRNA并不会引起免疫系统的异常。

进一步抽丝剥茧，卡塔琳发现tRNA的*特点在于拥有大量的修饰核苷——假尿嘧啶核苷。接下来，卡塔琳最先实验将假尿嘧啶核苷引入mRNA，最终乐成降低了免疫原性。

图：经由核苷酸类似物的设计 mRNA 稳固性提高，泉源：西南证券

这项惊人的发现在2005年被揭晓在《免疫》杂志上，通过将尿苷替换成假尿苷，不仅能够有用降低免疫原性，而且还能增强mRNA的翻译效率。

从1980年卡塔琳正式研究mRNA算起，履历25年的坚持后，她终于解决mRNA的免疫原性，使得mRNA这匹“烈马”被人类所驯服。这也被视为mRNA真正成药性的劈头。

02

第二重关：若何送入人体

虽然卡塔琳的研究让人体不再像以前那样排挤mRNA，但mRNA想要真正的成为一款药物，依然有诸多灾题有待解决——若何将其乐成的递送到人体就是挡在mRNA手艺前的第二座大山。

人类的DNA想要转化成卵白质，必须通过mRNA举行翻译，理论上所有卵白质都可以通过编辑mRNA来获得。基于这样的特征，mRNA有望在预防性疫苗、肿瘤免疫治疗、卵白质替换疗法以及再生治疗等疑难领域施展作用。

它的成药原理很简朴，就是行使mRNA能够翻译卵白质的特征，定向翻译出所设计的抗原卵白，或直接作用，或引发人体自身免疫系统，以此来治疗疾病。

图：mRNA 药物治疗原理，泉源：民生证券

mRNA由单链组成，很容易在人体内发生降解；同时，mRNA想要实现翻译功效必须进入到细胞膜内，但由于mRNA和细胞膜均带负电荷，会发生排挤反映，导致mRNA难以进入。受这些因素阻碍，纵然mRNA不会引起免疫反映，但仍难以起到平平稳固的治疗目的。

为了促进细胞对mRNA的摄取，业界最先实验行使递送系统来辅助。早期的递送系统多为精卵白和阳离子脂质DOTAP，但这些聚合物大多效果平平，能够乐成作用于动物研究的聚合物数目有限。

直至2015年，韦斯曼团队中的一名叫作诺伯特·帕迪的研究员发现，脂质纳米颗粒（LNP）有很大的临床潜力，通过构建mRNA-LNP复合物的方式，可以有用的辅助mRNA进入细胞。在被用于递送mRNA之前，LNP已经被应用于递送小分子药物和很分子量更小的小滋扰RNA（siRNA）。

由于LNP的看法过于抽象，我们可以简朴的将其明白为一辆运送mRNA的卡车，不仅可以阻止mRNA被酶和免疫系统祛除，同时由于LNP具有亲脂性，可以在细胞膜内融合，可以在细胞膜内释放mRNA用于后续的卵白翻译历程。

微信反攻抖音的关键一战

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从结构看，LNP主要由 4 种物质组成：阳离子离脂质，中性辅助脂质，胆固醇，聚乙二醇（PEG）化脂质。阳离子脂质认真与负电的mRNA连系，中性辅助脂质能够在内吞时加速mRNA释放，胆固醇可以稳固LNP的结构，PEG则可以防止LNP的群集。

图：LNP递送载体结构，泉源：海通国际

正是基于LNP递送系统的乐成，才使得科学家看到了mRNA成药的可能性。现在上市的mRNA疫苗产物，都使用LNP作为递送系统。

在解决了mRNA的免疫原性与递送问题后，mRNA真正的最先进入到成药阶段。

03

中国企业为何举步维艰？

与传统医药手艺相比，mRNA应用领域普遍，研发加倍高效，生产周期也更短。这些优势让mRNA有望成为推翻医药名目的下一代手艺。

尤其是在突如其来的疫情之下，mRNA的这种高效率优势被施展的淋漓尽致。在所有的新冠疫苗中，mRNA是希望最快的蹊径，平均研发周期为0.8-1.5年，工艺生产制作周期为2-4年，遥遥*于传统手艺蹊径。正是由于mRNA手艺能够快速响应，它才一举从“边缘手艺”蜕变为“焦点手艺”。

图：mRNA具备传统手艺不能替换的优势，泉源：海通国际

现在，新冠疫苗是mRNA的*场景，且随着疫苗渗透率的连续提升，人们对于新冠疫苗的需求也在不停降低。毫无疑问，下一场mRNA药物的争取战已经睁开，那就是谁能找到除新冠疫苗之外的第二市场。

总的来看，肿瘤依然是mRNA企业的主攻偏向，所有正在举行的mRNA临床试验中，有75%的临床是针对肿瘤顺应症，HIV病毒、流感、寨卡病毒等流行症则是另一个重点研究偏向。

图：mRNA临床试验全景图，泉源：海通国际

但很惋惜的是，除获得“稀奇照顾”的新冠疫苗外，尚没有mRNA药物乐成进入莅临床三期，甚至有18%的临床试验因副作用而被终止。平心而论，现阶段人类对于mRNA的领会还并不深入，虽然解决了递送问题，但若何设计mRNA的核苷酸序列依然是一个难点，需要经由大量的迭代试验。

mRNA手艺火热背后，我们很少能够发现中国企业的身影，为何海内企业没有结构这项颇具远景的手艺呢？焦点缘故原由就在专利之上。

正如前文所述，mRNA之以是能够成药，是确立在解决免疫原性和递送系统两大焦点问题之上。然而，科学家在焦点领域取得突破后，同样的也获得了该领域的焦点专利权。

例如卡塔琳团队发现了“假尿苷替换”手艺后，他们就很快申请了专利，随后他们所在的宾夕法尼亚大学又将专利授权给Cellscript公司，而Cellscript公司则将专利授权给了Moderna 和 BioNTech。

图：mRNA 分子修饰的要害专利授权情形，泉源：国金证券

二者的新冠疫苗中都使用了这项手艺，而另一mRNA巨头CureVac则使用了未经修饰的尿苷，最后的效果就是CureVac免疫原性较高，无法使用大剂量，导致最终效果很差。

同样的，LNP递送系统则是另一要害专利。美国公司Arbutus是LNP领域龙头，其在阳离子脂质及 PEG 脂质方面的专利笼罩普遍，三大mRNA公司Moderna、BioNTech和CureVac都曾选择与Arbutus互助获得LNP的授权。不外，虽然LNP递送系统存在一定的专利壁垒，但却并非无可逾越，Moderna就曾因专利纠纷与Arbutus闹翻，最终Moderna选择自研递送系统，而且上市的新冠疫苗 mRNA-1273正是接纳自研的递送系统。

对于中国企业而言，之以是在mRNA领域进度慢于外洋公司，其焦点缘故原由就在于专利限制。若是没有取得相关公司的授权，那么我们就只能通过自研的方式，想设施绕开专利的限制，这一定水平上减慢了我们手艺生长的措施。

现阶段，我国mRNA研发进度靠前的公司，大多是在相关专利领域举行深度结构的初创公司，如艾博生物、斯微生物等。而传统药企往往是通过与具备手艺竞争力初创企业互助的方式举行结构，如沃森生物的mRNA新冠疫苗就是与艾博生物互助研发的。

这种互助方式虽然能够快速入局mRNA市场，但同时这种互助方式过于松散，相互之间的互助也并不稳固。沃森生物除与艾博生物互助外，还与蓝鹊生物有所互助，而艾博生物在成为2021年全球生物制药公司融资王后，显然也并不愿意耐久经受沃森生物的影子。

作为一种较为新颖的平台手艺，mRNA依然需要耐久迭代，虽然现在我国企业在这一领域脚步并不快，但他们已经具备了专利预警和避开专利壁垒的意识，信托经由连续迭代，我国企业会在mRNA领域的竞争中越来越好。

对此，我们应该多一些信心：只管我们依然与国际巨头有不小的差距，恰似“身处边缘”，但复盘人类历史，从“边缘”走向“中央”并不是个例，而是十分常见的一样平常纪律。任何新手艺和新势力的崛起，多数都降生于“边缘”，虽然“边缘”不被关注，但却具有惊人的发作力，只有对“边缘”怀有包容和忍耐之心，连续精进钻研，才气走向“主流”。

正如mRNA履历的那样，“边缘手艺”的乐成，需要的是连续的起劲和一点点东风。

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