「钻石突变」ALK靶点为何难出药王？

在《》一文中，我们曾对非小细胞肺癌（NSCLC）中突变概率最高的EGFR靶点（35%）竞争名目举行了复盘。除EGFR靶点外，NSCLC实则还存在KRAS、c-MET、HER2、ALK等诸多基因突变类型。

这些靶点中，ALK突变概率仅约5%，却有着极强的医学意义。ALK突变常发生在年轻、不吸烟人群，且靶向药物疗效显著副作用小，若是治疗实时会有不错的预后，因此它也被业界称为“钻石突变”。可纵然ALK靶向药物效果很好，但它却依然需要面临耐药性这一老浩劫问题，若何解决ALK靶点的耐药性，这已然成为业界关注的焦点。

与EGFR靶点类似，ALK抑制剂也已经迭代至第三代产物，且正朝着第四代产物研发。现阶段，海内已经有两款国产ALK创新药上市，划分是贝达药业的恩沙替尼和齐鲁制药的启欣可。同时，中国生物制药和首药控股的药物也正处于上市前夕。

只管海内药企热情很高，希望在“钻石突变”ALK靶点复刻贝达药业的乐成，但无法绕开的客观因素影响，这一靶点最终很可能难以泛起如埃克替尼一样的“药王”。

01 一场人类“填坑”行动

既然解决耐药性是ALK药物迭代的焦点逻辑，那么投资者首先就应该搞清晰这一靶点耐药突变的原理和方式。

凭证突变路径的差异，ALK靶点的耐药性突变可以分为ALK依赖型和ALK非依赖型两大类。ALK依赖型主要指的是该靶点激酶区二次突变，从而导致药物失效；ALK非依赖型则主是旁路信号通路激活，通过如MET、EGFR、HER2等其他信号通路，绕过了ALK抑制剂的阻碍。

以突变概率切入剖析，约70%的ALK靶点耐药突变属于ALK非依赖型，仅30%的耐药突变属于ALK依赖型。鉴于ALK耐药突变存在诸多类型，因此患者在一线药物泛起耐药后务必举行基因检测，找准耐药突变缘故原由后的有的放矢才气获得好的效果。

图：ALK抑制剂耐药性机制，泉源：西南证券

停止现在，全球共有三代8款ALK抑制剂产物上市。*代产物为辉瑞的克唑替尼，于2011年获批上市。然而，由于克唑替尼应对ALK依赖型突变较差，很容易泛起耐药性，因此很快就泛起了第二代产物。

色瑞替尼、阿莱替尼、恩沙替尼、布格替尼、启欣可均属于第二代产物，它们的焦点目的就是填补克唑替尼耐药后的空缺市场。不外，第二代产物均为无环类、长链状化合物，更易受到溶剂前区域突变的影响，虽然解决了部门耐药性问题，但仍有大量需要没有知足。

基于此，小分子大环酰胺结构的第三代ALK抑制剂洛拉替尼得以上市，进一步填补了耐药性空缺。另一方面，能够应对多种ALK非依赖型突变的恩曲替尼也属于第三代ALK抑制剂。

图：ALK药物一览，泉源：锦缎研究院

进一步聚焦各产物应对ALK依赖型突变的能力，可以发现*代产物克唑替尼应对突变能力最弱，第二代产物填补了部门突变，第三代产物劳拉替尼较好的完成了应对各突变的义务。然而，在面临多种ALK复合突变的情形下，劳拉替尼并没有太多设施，而这也是第四代产物所研发的偏向。

图：各产物应对ALK依赖型突变的能力，泉源：西南证券

ALK抑制剂的不停迭代就似乎是一场人类“填坑”行动，每当人类填补了一项空缺时，却又发现了更多的空缺。在ALK靶点上，人类切实感受到了“越研究、越匮乏”的苍白。

02 辉瑞搬起石头砸了自己的脚

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只管ALK抑制剂已经出到了第三代产物，但市场却并不是完全替换关系，这一点与EGFR抑制剂竞争名目截然差异。

克唑替尼是*代产物，它享受到了先发盈利，但这却并未辅助它成为爆款。尤其是2015年第二代产物阿莱替尼获批上市后，很快就替换克唑替尼成为市场龙头。2022年中，阿莱替尼以约17.27亿美元，成为全球*钱的ALK抑制剂产物，而在第三代ALK产物洛拉替尼上市后，阿莱替尼顶住了新一代产物的打击，依然稳稳的保持营收增进。

图：三代主流ALK产物营收情形，泉源：锦缎研究院

之以是阿莱替尼能够有云云惊人的显示，焦点缘故原由在于它已经具备周全替换克唑替尼成为*一线疗法的能力。

早在2017年的ASCO大会上，罗氏就宣布了阿来替尼与克唑替尼的“头对头”试验效果，阿来替尼给出34.8个月的中位无希望生计期（PFS）时间的优异数据，这一效果险些是克唑替尼组的3倍，而且著延缓脑转移的发生概率。

然而，优异的数据却并未直接撼动克唑替尼患者*疗法的定位，究竟克唑替尼耐药性后，患者还可以再选择阿莱替尼举行治疗。由于频发的耐药性问题，因此业界在ALK靶点更愿意选择惯序治疗方案，也就是在一线疗法耐药后，再使用二线疗法举行治疗。这也是为何克唑替尼依然保持营收规模*的缘故原由。

但这一切皆因洛拉替尼的泛起而发生改变。与阿莱替尼相比，洛拉替尼能够应对加倍普遍的靶点突变，似乎它的泛起就是为了推翻阿莱替尼的存在。可颇为取笑的是，第三代疗法的泛起，不仅没有打击到阿莱替尼，反而成为了阿莱替尼的助推剂，使得后者有了后线惯序疗法。

辉瑞原本希望基于克唑替尼的稳固职位，借助洛拉替尼的强势疗效，而去吃掉罗氏阿莱替尼的份额。但却没有想到，洛拉替尼不仅没有停止住阿莱替尼的生长，反倒间接导致了克唑替尼的日渐衰落。

洛拉替尼虽然疗效上强于阿莱替尼，不外也遇到了“惯序治疗”的课题。再加上洛拉替尼副作用更强，因此它在短时间内并不存在替换阿莱替尼的可能。

03 无律例避的内卷

基于“惯序疗法”这一特殊原则，第二代ALK抑制剂阿莱替尼成为*的爆款，因此它也成为国产药企实现国产替换的主要目的。贝达药业、齐鲁制药、中国生物制药、首药控股所有将注重力放到了第二代ALK抑制剂之上，目的就是希望能够复刻当初贝达药业埃克替尼的绚烂。

以海内获批时间看，贝达药业的恩沙替尼于2020年获批，是*进入商业化的国产ALK抑制剂；齐鲁制药的启欣可在今年6月才刚刚获批；中国生物制药和首药控股则仍处于上市申报阶段，仍存在一定的不确定性。现在，恩沙替尼已经获得了肺癌一线疗法这一新顺应症，似乎它正在将率先海内获批的优势快速放大。

然而，恩沙替尼却很可能难以复制当初埃克替尼的乐成。首先，EGFR抑制剂是一个规模更大的市场，险些是ALK抑制剂市场的数倍；其次，埃克替尼拥有长达十年的国产药物“独占期”，直至2020年才有第二款药物获批上市；最后，海内市场依然需要考量性价比，并不是仅替换第二代阿莱替尼就可以了，还要与*代药物克唑替尼竞争。这三点缘故原由，注定导致恩沙替尼无法容易复制埃克替尼的乐成之路。

图：埃克替尼营收趋势，泉源：锦缎研究院

未来三年，海内二代ALK抑制剂竞争恐将加剧，暂且岂论已经进入海内市场的入口药物，仅国产ALK创新药就将泛起贝达药业、齐鲁药业、中国生物制药、首药控股这四名玩家。除非有玩家能够在疗效上显著跨越阿莱替尼，否则依然照样做的“国产替换”的生意。

除结构第二代ALK抑制剂外，海内药企也最先对于第三代ALK抑制剂的研发。首药控股的SY-3505是海内*进入临床、也是研发进度最快的国产三代ALK抑制剂。2023年3月SY-3505正式获得CDE附条件批准上市的批复，现在已经睁开注册性Ⅱ期临床试验。从今年ASCO上披露的试验数据看，SY-3505较好的完成了后线疗法的角色，对于多名使用过第二代ALK抑制剂的试验患者，取得了较为理想的数据。

鉴于现在结构第三代ALK抑制剂的海内玩家并不多，只管国际上第三代ALK抑制剂市场份额有限，但若是希望顺遂那么SY-3505有望率先实现第三代ALK抑制剂的国产替换，或许它的市场远景将显著优于第二代产物。

简而言之，ALK抑制剂的国产替换之路并非一片坦途。第二代ALK抑制剂虽然市场较大，可介入竞争者较多，贝达药业的恩沙替尼暂时处于*职位，但却依然需要面临多家国产后者的竞争，这种竞争在三年内恐将到达白热化。与之相比，尚处于蓝海的第三代或者第四代ALK抑制剂存在更多时机，但却依然要看后续的临床试验希望。

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